【企业动态】文献分享|迷走神经刺激：慢性炎症的新希望？
你知道吗？我们体内的迷走神经不仅是自主神经系统的 "关键选手"，更是隐藏的 "抗炎高手"！它通过 80% 的传入纤维和 20% 的传出纤维，搭建起多条抗炎通路：激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴释放皮质醇、通过胆碱能抗炎通路抑制促炎因子 TNFα，甚至可能通过脾交感通路调节免疫反应。这些机制让它正成为连接 “大脑 - 内脏 - 免疫” 的关键纽带。
其刺激疗法已在临床试验中展现潜力， 无论是侵入性治疗还是非侵入性耳甲刺激 ，它正成为激活这些通路的 "利器"，为慢性炎症的非药物治疗打开新窗口。不同于往期内容，这期我们关注的是迷走神经的抗炎特性，并且要和大家分享迷走神经刺激的潜在治疗意义，希望我们的分享为同样关注抗炎治疗方向的您提供一些参考。
迷走神经 （VN） 是人体最长的神经（从脑干到腹部），支配大多数器官，尤其是胃肠道。VN 是自主神经系统 （ANS） 的关键组成部分。它是一种混合神经，含有80% 的传入纤维，用于传递内脏、躯体和味觉，20% 的传出纤维代表 ANS 的副交感神经分支，导致乙酰胆碱 （ACh） 在突触连接处与平滑肌、内在神经纤维或分泌细胞的释放。总之，它在内脏功能的稳态调节中起着多种关键作用。
迷走神经传入纤维起源于消化道的粘膜至肌肉层。其感觉传入细胞体位于结节神经节，会将信息传递到孤束核（NTS）和极后区域，与VN的背运动核（DMN）紧密关联，形成背侧迷走神经复合体。这个复合体参与 “内部介质” 相关的自主神经、内分泌及边缘反应（见图 D）。之后，内脏信息会通过壁旁核、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴、丘脑（负责向岛叶皮层传递最终内脏信号），以及属于中枢自主神经网络（CAN）的前扣带回和前额叶皮层，传到下丘脑、杏仁核、皮层等前脑区域。反过来，中枢自主神经网络（CAN）能通过投射调节自主神经系统（ANS）：比如下丘脑室旁核（PVH）投射到 DMN 和脊髓的交感节前神经元，杏仁核投射到 DMN，巴林顿核投射到骶部副交感核，A5 去甲肾上腺素能组投射到脊髓交感节前神经元。
迷走神经传出纤维起源于位于延髓的 VN 背侧运动核 （DMN），在人体中，支配从食道到脾曲的消化道，而肠道的其余部分，即左结肠和直肠，由骶部 （S2-S4） 副交感神经核支配。迷走神经传出纤维不能直接到达肠固有层，但突触触到支配固有层的肠道神经元上，在那里它们释放作用于烟碱或毒蕈碱受体的 ACh。
图 1.显示内脏活动的中央自主神经网络调节的示意图
自主神经迷走神经环包括对孤道核（NTS） 的内脏输入，该输入将输出发送到背侧运动核（DMN）、喙腹外侧髓质（RVLM） 和中间外侧髓质（ILM），以适应交感神经和副交感神经活动之间的平衡身体限制。这个自主前脑回路由前脑自主神经回路调节，通过 NTS 和大脑区域（下丘脑、杏仁核、扣带皮层、岛叶、前额叶皮层）之间的干扰，这些区域也参与神经内分泌、情绪和认知行为控制。
迷走神经三大抗炎通路
✍下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）激活通路
➤ 传入纤维感知外周促炎细胞因子（如 IL-1β、TNFα），将信号传至孤束核（NTS），激活下丘脑室旁核（PVH）的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元，促使垂体释放促肾上腺皮质激素，最终肾上腺释放皮质醇，抑制炎症。实验显示，迷走神经切断术可削弱 HPA 轴抗炎效应，使实验性结肠炎模型炎症加重。应激反应中 HPA 轴功能缺陷（如 Lewis 大鼠）与炎症易感性正相关。
✍胆碱能抗炎通路（CAP）
➤ 迷走传出纤维与肠神经元突触，释放 ACh；肠神经元的神经末梢靠近巨噬细胞，释放的 ACh 结合巨噬细胞的 α-7 - 烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），抑制 TNFα 等促炎细胞因子释放。该通路为 “炎症反射” 的核心，在脓毒症模型中被证实（VNS 可通过此通路预防脓毒症）。
✍脾交感神经抗炎通路（存在争议）
➤ 理论上，迷走神经通过腹腔神经节激活脾交感神经，释放去甲肾上腺素，作用于脾淋巴细胞的 β2 肾上腺素受体，促使淋巴细胞释放 ACh，进而通过 α7nAChR 抑制脾巨噬细胞的 TNFα 释放。但部分研究未发现迷走神经与脾的直接或间接神经连接，该通路机制仍存疑。
AChE，乙酰胆碱酯酶;AP，极后区;DMN，迷走神经背侧运动核;LPS，脂多糖（内毒素）;mAChR，毒蕈碱乙酰胆碱受体;NA，模糊核;NLR，核苷酸结合寡聚结构域样受体;NTS，孤束核;TLR4，Toll 样受体 4。
迷走神经刺激（VNS）的治疗意义
从治疗的角度来看，基于以上抗炎机制（激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 HPA 及胆碱能抗炎通路 CAP，抑制促炎因子 TNFα 释放），VNS 的应用从最初的神经精神疾病扩展至炎症性疾病，其中，VNS无论是作为一种侵入性还是非侵入性手术，都变得越来越频繁，并且正在进行多项临床试验，以评估这种疗法缓解慢性炎症的潜在有效性。
1997 年 FDA 批准VNS用于耐药性癫痫，2005 年批准用于抑郁症，目前约 80000 例癫痫患者、4000 例抑郁症患者植入设备，大约 50% 的患者达到临床上显着降低的癫痫发作频率 （≥ 50%），其中约 12% 的患者癫痫发作减少了 90%。
主要内容
刺激参数：
■ 神经精神疾病（癫痫、抑郁症）参数（激活传入纤维）：频率 20-30Hz，强度 0.5-1.5mA，脉宽500μs，工作 30s，休息 5min。
■ 抗炎参数（激活传出纤维）：低频率（1-10Hz），如 5Hz（动物实验）、10Hz（克罗恩病患者），其中5Hz 可激活 CAP，同时可能激活传入纤维，产生中枢效应（如 HPA 轴或中枢自主网络 CAN 的调节）。
临床研究：
■ 炎症性肠病（IBD）：大鼠模型中，慢性 VNS 减少体重下降和炎症标志物；试点研究中 7 例克罗恩病（CD）患者，6 个月随访时 5 例临床和内镜改善。
■ 类风湿性关节炎（RA）：动物模型显示 VNS 可改善关节炎，临床试验（NCT01552941）已完成，结果待公布。
■ 其他：试用于术后肠梗阻（NCT01572155）等。
非侵入性技术：
经皮 VNS（tVNS）通过刺激耳甲部（受迷走神经支配）实现，如 Cerbomed Nemos 设备（2010 年获 CE 认证，用于癫痫）和 Electrocore Gammacore 设备（用于头痛），避免手术植入。
治疗意义:
◆ 非药物替代方案：避免抗 TNFα 药物的副作用（如感染风险），提高患者依从性，且成本可能更低。
◆ 多通路抗炎：同时作用于外周（CAP 抑制 TNFα 释放）和中枢（HPA 轴激活、中枢自主网络调节），兼顾局部与系统炎症控制。
◆ 适用广泛：不仅限于消化系统炎症，还可扩展至 RA 等全身性炎症疾病，非侵入性技术进一步降低应用门槛。
潜在治疗方法：
表 1. 目前被认为作用于上游以减少 TNFα 释放的主要潜在治疗方法
迷走神经作为神经 - 免疫调控的核心枢纽，其抗炎通路的阐明为炎症性疾病提供了 “神经调控” 新范式。从实验室到临床，迷走神经的抗炎潜力正逐步解锁。尽管其治疗效果仍需大规模临床试验长期验证，但随着更多临床试验的推进，VNS ——尤其非侵入设备（tVNS）潜力大，或许将成为对抗慢性炎症的 "新武器"，让我们离无药缓解炎症的未来更近一步。关注这一领域的突破，或许下一个健康革新就藏在这条神奇的神经里！
脑图导读
参考文献
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文献来源：生理学杂志： 第 594 卷，第 20 期
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